Viện có nguồn gốc từ "Accademia Pontificia dei Nuovi Lincei" (Viện hàn lâm Linh miêu mới của giáo hoàng), thành lập năm 1847 với mục đích như một cơ quan giám sát chặt chẽ kế thừa Accademia dei Lincei (Viện hàn lâm Linh miêu) được thiết lập ở Roma năm 1603, bởi Federico Cesi (1585–1630), hoàng thân La Mã thông thái, một nhà thực vật học và nhà khoa học tự nhiên trẻ.

Hoàng thân Cesi muốn các viện sĩ của "Accademia dei Lincei" tạo ra phương pháp nghiên cứu dựa trên việc quan sát, thí nghiệm và phương pháp quy nạp. Do đó ông gọi Viện hàn lâm này là "dei Lincei" (linh miêu, mèo rừng) vì những nhà khoa học được gia nhập viện phải có đôi mắt sắc sảo như linh miêu (lincei) để nhìn thấu suốt các bí mật của thiên nhiên, quan sát chúng cả ở mức vĩ mô và vi mô. Người lãnh đạo đầu tiên của viện là nhà khoa học nổi tiếng Galileo Galilei.

Sau khi người sáng lập qua đời thì Viện bị giải thể. Tới năm 1847 thì giáo hoàng Piô IX tái lập Viện này, và đặt tên là "Accademia Pontificia dei Nuovi Lincei (Viện hàn lâm Linh miêu mới của giáo hoàng). Năm 1936 giáo hoàng Piô XI tái lập viện và đặt tên lại như hiện nay. Năm 1976 giáo hoàng Phaolô VI và năm 1986 Giáo hoàng Gioan Phaolô II đều đã cập nhật hóa quy chế của viện.

Từ năm 1936, Viện hàn lâm Giáo hoàng về Khoa học đảm nhiệm việc nghiên cứu các đề tài khoa học cụ thể thuộc các ngành cá biệt và thúc đẩy việc hợp tác liên ngành. Số lượng viện sĩ của Viện đã tăng dần lên và tăng tính chất quốc tế của viện. Viện hàn lâm này là vịện độc lập của Tòa Thánh, có toàn quyền tự do trong nghiên cứu. Quy chế năm 1976 quy định:

Viện hàn lâm giáo hoàng về Khoa học có mục đích thúc đẩy sự tiến bộ của Khoa học tự nhiên, Toán học, Vật lý học, và việc nghiên cứu liên quan tới các vấn đề nhận thức luận.